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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问｜于成龙：殷墟战车何以实证早期东西方文明互鉴？******
中新社北京1月4日电 题：殷墟战车何以实证早期东西方文明互鉴？
作者 于成龙 中国殷商文化学会理事、中国国家博物馆研究院原副院长
殷墟，埋藏着商王朝最后一处都邑，《竹书纪年》称“自盘庚徙殷，至纣之灭，二百七十三年，更不徙都”。曾经，繁华如梦。
殷墟可提供文明互鉴的出土文物很多，车是其中重要一种。车是人类技术史上的重大发明，也是人类在长期生产、生活实践中不断积累经验、改进完善的重要工具。殷墟出土的实物战车是中国古代最早以马作为使役的两轮战车实物，受到海内外考古界的高度关注。但鲜为人知的是，殷墟战车也是早期东西方文明互鉴的实证之一。
文字记载的先秦战车作何用？
战国时期楚国诗人屈原在《九歌》名篇《国殇》中以极强的艺术感染力，情感真挚地描绘出一幅楚国将士英勇抗敌的壮烈图景。其中“车错毂兮短兵接”“凌余阵兮躐余行，左骖殪兮右刃伤”“霾两轮兮絷四马”，即是沙场战车驰骋交错、战马嘶鸣、短兵相接场面的如实写照。
依屈原诗句所载，以马作为使役的两轮战车，至迟从商代晚期至西汉早期，一直被用作重要军事装备，使用时间长达一千余年。在群雄争霸的春秋战国，拥有战车的数量更是衡量诸侯列国军力的标准。《孟子·梁惠王上》记载：“万乘之国，弑其君者，必千乘之家；千乘之国，弑其君者，必百乘之家。”其中“万乘”“千乘”“百乘”之“乘”，辞意驷马一车，足见战车在当时军事装备中的重要地位。
另一方面，这种以马作为使役的两轮战车也是出行、田猎及其他活动的重要交通工具。20世纪初，河南安阳小屯曾出土一块刻辞卜骨，是残断的牛右肩胛骨下部，清宣统三年(1911年)被考古学家罗振玉所收。该卜骨正、反面刻满长篇卜辞，现存近180字，字口涂朱，内容是商王武丁分别于癸酉、癸未、癸巳与癸亥四日，占问该旬之内是否将有灾祸发生。其中，癸巳日卜辞验辞记述，占卜次日甲午，商王田猎，在追逐兕时，小臣甾的车马与王车发生碰撞，子央从车上跌落。由此可知，商朝战车亦用于田猎。
此外，作为古代中国礼乐制度的重要载体，天子、诸侯、卿、大夫、士，不同等级的贵族拥有车的数量及装饰各不相同，相关考古发掘也确证不同等级车马制度的隆杀之别。
殷墟揭开晚商战车之谜
如上所述，凡此《诗·秦风·车邻》“有车邻邻”，《小雅·车攻》“萧萧马鸣”等中国古代典籍及甲骨文中对于战车的记载不胜枚举。通过科学的田野考古发掘，人们终得以洞察中国古代战车的真实样貌。
1928年10月至1937年6月，当时的中央研究院历史语言研究所考古组在河南安阳西北小屯及洹河南北两岸主持进行了15次考古发掘，揭露众多遗址、墓葬，出土大量遗物。
新中国成立后，此地考古发掘工作得到全面开展，并取得举世瞩目的丰硕成果。已经出土的16万片刻辞甲骨及90余年的历次考古发掘显示：此地主体遗存始于商王武丁时期，至商王帝辛，埋藏着商王朝最后一处都邑，即商王盘庚所迁之“殷”，典籍所载之“殷虚”，亦即商代甲骨文所称“大邑商”之中心所在。
历经90余年殷墟考古发掘，已出土百辆双马系驾的两轮马车，也是迄今所知中国古代最早的马车。2005至2006年，安阳钢铁厂西南发现车马坑10座，其中5辆马车为横列摆放，壮观异常。凡此种种，皆为后世首次揭示商代晚期马车的真实结构。
安阳钢铁厂出土商代晚期车马坑。图片来源：殷墟博物院经过考古工作者的细致梳理发现，商代晚期马车系由一舆、两轮、独辕、单衡与双轭五大构件组成，需青铜铸造、漆木器加工及皮革加工等众多手工业部门协同制作，集中体现了当时手工业发展的整体水平。
殷墟孝民屯商代晚期马车结构图。图片来源：殷墟博物院
商代晚期马车复原图。图片来源：殷墟博物院殷墟发现的商代晚期马车，伴随有戈、箭镞之类武器及多种马具。《史记·周本纪》记载，商代末年，周武王“率戎车三百乘，虎贲三千人，甲士四万五千人，以东伐纣”。由此可知殷墟出土的这些马车即当时的“战车”。
商“王宾中丁”刻辞卜骨，现藏于中国国家博物馆。其中癸巳日卜辞验辞记述占卜次日甲午，商王田猎，在追逐兕时，小臣甾的车马与王车发生碰撞，子央从车上跌落。由此可知，当时战车亦用于田猎。图片来源：《中华文明——<古代中国陈列>文物精萃·夏商西周时期》同属于商代晚期的陕西西安老牛坡遗址与山东滕州前掌大遗址也发现了车马坑，马车构造与殷墟所见相同。换言之，目前所见考古证据表明：商王武丁时期，即公元前13世纪是中国境内出现畜养家马与战车的最早时间。
谛审上述商代晚期遗址出土的两轮马车，结构力学合理，制作工艺精良，且使用大量青铜构件，绝非初创草成之作，而是经过了漫长的发明、改进及完善过程。然而，省察经考古发掘的河南偃师商城、郑州商城及小双桥等商代早期遗址，均未发现马骨及两轮车辆遗存。
如此，商代晚期突然出现的双马系驾两轮战车，从何而来？
中西亚出土战车早于殷墟
放眼欧亚草原考古，距今约5500年的现哈萨克斯坦“柏台遗址”出土了大量马骨、马牙、利用马骨制作的鱼叉及马粪堆积，陶片上甚至还检测出马奶脂肪酸的残留，这是目前所知人类驯化马匹的最早记录，说明当时的人们已经开始驯化马匹。
欧亚草原南乌拉尔地区的“辛塔什塔遗址”，年代为公元前2000年左右。该遗址墓葬中出土了目前可以确认的年代最早的双马系驾两轮战车。位于外高加索亚南部亚美尼亚塞凡湖边的“鲁查申遗址”，年代约为公元前1500年，遗址墓葬中出土数辆双马系驾两轮战车，与商代晚期战车极为相似。同时，据两河流域北部公元前18世纪的文书记载，当时由1400人组成的军队，装备了40辆战车；公元前17世纪的文书也记述，8支军队装备80辆战车。此外，叙利亚出土的印章图案显示，一士兵乘双马系驾两轮战车，开弓射杀敌方，以及两人乘两轮战车，驱车践踏敌方的生动场景。这些考古证据则表明，早于商代晚期，双马系驾两轮战车已在中亚、西亚地区风行日久。
亚美尼亚塞凡湖边的鲁查申遗址11号墓出土两轮马车。图片来源：王巍《商代马车渊源蠡测》出于中西亚，终胜于中西亚
如将这些中亚、西亚地区的双马系驾两轮战车与中国目前所发现商代晚期的双马系驾两轮战车进行详细比较，就会发现，两者构造相同，均为一舆、两轮、独辕、单衡与双轭，各主要部件制作及衔接工艺相同，且皆使用青铜车马器具，可见两者存在明显的内在联系。因此，在中亚、西亚盛行已久的双马系驾两轮战车以及家马，应是商代晚期突然出现的家马与双马系驾两轮战车之源，这一判断符合对目前有关考古发现的解读。
然而，需要说明的是，商代晚期使用的双马系驾两轮战车，并非是简单的引进、模仿，而是在中亚、西亚地区流行的双马系驾两轮战车的基本框架上，结合自身需要，对车体、车舆面积、轮径及轨距等主要部件进行了大幅改造，塑造自身车马器具式样、尺寸，并在商代晚期高度发达的青铜铸造业及众多手工业的加持下，制作出工艺更加精湛的战车，从而令其作为军事装备及交通工具的效能发挥到极致。从殷墟遗存看，中国制造的战车在各个方面均已远超中西亚地区。进入西周后，战车结构大体因袭商制，并再次加以改进，成为春秋战国时期战车之原型。
在中国古代早期王朝时代的形成及初步发展进程中，商王朝承上启下，影响深远。引进、消化、吸收、创新，这些理念在商代晚期双马系驾两轮战车的制作中被体现得淋漓尽致，也再次从一个侧面印证了中华文明的起源和早期发展是一个多元一体的过程。
通过殷墟战车可以一窥那个时代，正是源于相互促进、取长补短、兼收并蓄的胸怀，商晚期在政治、经济及文化领域才得以成就辉煌，代表当时生产力发展最高水平的青铜铸造方能达到“炉火纯青”，从而创造了彪炳后世的青铜文明。(完)
专家简介：
于成龙，文博专业研究馆员、教授，著名青铜器专家，中国殷商文化学会理事；原中国国家博物馆研究院副院长。2018年9月，受中国文化和旅游部、国家文物局指派，作为青铜器专家赴英国对圆明园流失文物、西周晚期青铜器“虎鎣”进行真伪及其他情况鉴定。发表《文物里的古代中国•夏商西周时期》《中华文明——文物精萃•夏商西周时期》《中国国家博物馆古代艺术系列丛书•中国古代青铜器艺术》及《中国国家博物馆历史文化系列丛书•证古泽今——甲骨文文化展》等论著数十部(篇)。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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